365sport365,对新型冠状病毒疫苗的科学认识

比尔·盖茨(Bill Gates)在2015年的演讲中说:“小时候,我们最担心核战争。但是,如果将来有什么东西可以杀死数以千万计的人,那就更有可能是有人。”传染性病毒。”
几年后,他得出结论,由新型冠状病毒引起的流行病席卷全球,在短短几个月内感染了近5000万人,并杀死了100万人。随着冬天的来临,北半球海域爆发了第二波暴发。为了避免再次爆发上一波流行病造成的悲剧,各国采取了严格的流行病预防和控制措施,一些欧洲国家甚至决定再次关闭该市。这一流行病严重影响了人们的正常生活。全世界都希望尽早战胜这种病毒,并对疫苗的研发寄予厚望。
目前,注意力集中在疫苗的研究和开发上,公众也对这种新的冠状疫苗存有许多疑问。了解疫苗研发背后的科学常识将有助于建立新的冠状疫苗。正确理解,掌握不同疫苗的优缺点,并制定针对流行病的科学策略。
新皇冠疫苗的基本原理
1796年,英国医生詹纳(Jenner)向一个8岁男孩注射了水疱中的水疱血清,该水疱是在牛奶女工感染了牛痘以预防天花并预示着人类历史上第一种疫苗的诞生之后出现的,疫苗正在迅速成为其中的一种预防现代人类病毒感染性疾病的最有效方法。与天然病毒不同,病毒疫苗是经过加工和修饰的病毒或病毒成分,由于它们失去了野生病毒的传染性或致病性,因此在将疫苗注射到人体后,它们不仅引起疾病而且还激活免疫力。该系统可抵抗病毒。人类的免疫系统具有记忆力,可以依靠长寿的免疫记忆细胞来建立长期抵抗力。“训练有素”的免疫系统如果能够再次防御敌人,可以迅速做出反应,并迅速增强对病毒的抵抗力。这种抗药性的核心是可以抑制病毒感染的抗体,即中和抗体。这些抗体可以与病毒表面蛋白结合,阻止病毒与细胞结合,或者可以抑制病毒进入过程中重要的构象变化,从而阻止病毒感染。
对于新的冠状病毒,好的疫苗应该能够诱导人体产生高效的中和抗体。大量研究表明,最有效的中和抗体通常靶向viralSpike蛋白的受体结合区(RBD),这是与细胞表面受体ACE2结合的关键区域。这些抗体可有效阻止病毒与ACE2结合(图1)并阻止病毒进入细胞,从而提供保护作用。冠状病毒疫苗的主要作用是提供抗原的有效受体结合区并刺激机体产生保护性中和抗体。提供这种表位的方法有很多,大多数疫苗的开发路径都与此目标保持一致。
开发新皇冠疫苗的主要方法
宝石就提供病毒抗原的方法而言,疫苗通常分为几类:减毒活疫苗,灭活疫苗,亚单位疫苗,病毒载体疫苗和核酸疫苗(图2)。
减毒活疫苗是减毒病毒的变异体,可通过传代,诱变,基因的人工敲除或自然筛选获得,但在很大程度上保留了其天然抗原性。缺点是该疫苗具有恢复毒力的潜力,并在免疫缺陷的情况下会引起疾病。灭活疫苗是通过在细胞或动物中培养和扩增病毒,然后通过物理或化学手段使其灭活而制成的疫苗。然后将其净化。与减毒活疫苗和基因工程疫苗相比,生产过程相对简单。灭活疫苗具有开发周期短,使用安全的优点。缺点是训练费用相对较高,免疫效果相对较低,并且经常需要多次接种。亚单位疫苗是通过化学分解,蛋白水解,化学合成和生物合成获得高度抗原性的病毒蛋白亚单位(例如蛋白质,肽或多糖)制成的疫苗。现代生物技术的发展使我们能够生产通过基因工程方法生产的蛋白质亚基,并通过在病毒表面蛋白上自组装或融合纳米颗粒骨架来展示亚病毒颗粒或纳米颗粒。这类疫苗具有简单的抗原成分,不是-病毒,具有高安全性,并且相对容易大量生产。缺点是病毒亚基单体的抗原性低,并且经常需要通过自组织或蛋白质载体形成来增加抗原性。
重组病毒载体疫苗也是基于现代基因工程的新型疫苗,他使用一些无明显致病性,去除毒力基因或复制缺陷的病毒作为载体来编码目标病毒的抗原(例如刺突蛋白)或RBD)插入到病毒载体中进行表达,从而使修饰的嵌合病毒可以有效展示目标病毒抗原,但没有强大的目标病毒。常见的载体包括腺病毒,流感病毒,水疱性口炎病毒和新城疫病毒。这种方法整合了减毒活疫苗和针对亚单位的疫苗的优势,但是技术要求相对较高。
核酸疫苗是另一种新型疫苗,可分为DNA疫苗和RNA疫苗。这两个核酸带有编码病毒主要抗原的序列,进入细胞后可以被转录和翻译以产生病毒抗原并刺激人体产生保护性免疫应答。区别在于DNA疫苗非常稳定,需要进入细胞核进行转录才能产生病毒抗原蛋白,而RNA疫苗的稳定性很差并且依赖有效的递送方法,但是可以直接转化为细胞质来产生蛋白。这两种疫苗中的一种易于制造,易于批量生产,成本相对较低,易于储存和运输以及具有更好的免疫效果。缺点是核酸本身容易诱导自身免疫反应并取决于有效的递送方法,并且DNA具有一定程度的整合到人类基因组中的能力。尽管许多核酸疫苗已经进入临床研究阶段,但是当前的技术成熟度不如上述疫苗,因此没有广泛销售的产品。
上述疫苗研发方向的机理和生产工艺各不相同,优缺点也很明显。新皇冠疫苗尚无完善,通用的研发方向。除了减毒活疫苗增加的安全风险外,还可以尝试许多其他途径。值得注意的是,在流行之前,全球没有冠状病毒疫苗在市场上出售,这表明开发新的冠状病毒疫苗面临着巨大的困难。新皇冠疫苗的开发现状全球新皇冠疫苗的研究和开发如火如荼。根据世界卫生组织的统计数据,截至2020年11月3日,全球有200多种疫苗在开发中,涵盖几乎所有的研发路径,包括47种疫苗临床试验以及10种已进入III期临床试验(图3)。中国和美国是疫苗研究的前两个国家。根据国家卫生委员会的进展,中国的科研团队正在通过五个技术途径推动疫苗研究,包括灭活疫苗,转基因亚单位疫苗,腺病毒载体疫苗,减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗。目前,中国已经有13种疫苗进入临床阶段,其中包括两种技术性灭活疫苗途径和腺病毒载体疫苗途径,总共有4种疫苗已进入III期临床试验。III期临床试验需要特定的设置,即评估疫苗是否能够真正保护易感人群,以及该人群在病毒流行地区的保护率。III期临床试验的成功是疫苗成功商业化的最后也是最重要的一步。为推进III期临床研究,中国于7月22日正式批准了应急反应。目前,已进入III期临床试验的几种候选疫苗显示出良好的安全性。同时,中国正在努力推动国际多中心临床试验的发展,以验证疫苗的有效性。北京生物制品研究所和武汉生物制品研究所的两种灭活疫苗隶属于中国。美国国家制药集团(National Pharmaceutical Group)正在10个国家/地区进行III期临床试验。到2020年10月,大约有60,000名受试者进行了疫苗接种,目前尚无严重副作用的报道。
国外疫苗的三期临床试验也在迅速发展,mRNA疫苗的进展受到了广泛的关注。辉瑞于2020年11月9日宣布了与BioNTech-Crown疫苗候选人BNT162b2合作开发的新mRNA的第一批临床试验,其有效率超过90%,远高于预期的50%-60%。但是,由于样本量小且时间短,因此必须进一步观察和分析它是否确实可以反映保护作用以及是否提供永久保护。
通常情况下,疫苗的开发是一个复杂而漫长的过程,从开发开始到完成所有临床研究直到获得批准通常需要7至10年的时间,有些疫苗的成功上市时间还不到10年。乐观的是,新皇冠疫苗有望在明年上半年上市销售,其中也包括中国自主研发的疫苗,研发速度在疫苗研发历史上是空前的。如此高的研发速度不仅取决于诸如与全球流行病恶化相关的疫苗的巨大需求,整个社会的资源集中,研发和疫苗制备技术的共同发展等因素,还取决于全球竞争和绿灯政策。在追赶过程中,研发和临床试验的时间大大缩短,这使疫苗的有效性和安全性评估受到质疑。
新皇冠疫苗的安全性和有效性好的疫苗必须既安全又有效。任何药物或疫苗的出现都应停止并进行审查,并且在任何情况下都不应存在任何隐患。如果未达到预设的目标或要求,则应停止这些活动。历史上有很多经验教训,由于急于将产品推向市场而引起了重大的公共卫生问题,例如,1961年生产了用于缓解妊娠反应的药物“沙利度胺”,数千种致畸剂。新的冠状疫苗受众众多,虽然它的批准和升级很紧迫,但在有效性和安全性方面绝对不能小视它。所谓功效是指疫苗有效诱导中和抗体抵抗病毒感染或显着减轻症状的能力。仅仅诱导中和抗体是不够的,必须达到一定的滴度才能有效对抗病毒感染并达到显着的保护作用。中和抗体可以持续多长时间以及继续保护需要多长时间也是影响该抗体的重要因素。此外,人们担心该疫苗是否对突变的病毒有效,疫苗是否可以保护不同年龄的人。新型冠状病毒是一种RNA病毒,其重组和突变能力要强于DNA病毒,目前尚无成功上市的冠状病毒疫苗,其有效性尚待证实,但随着中国三期临床试验的最新进展在国外,新皇冠疫苗的效果相对乐观。
安全性是另一个重要问题。除了疫苗本身的副作用外,在疫苗开发领域经常提到抗体依赖性增强(ADE)。其机理是该疫苗诱导了一些中和活性较低的抗体,这些抗体不仅不能抑制病毒感染,还通过免疫细胞表面的Fc受体介导病毒进入细胞,使病毒感染变得更糟。这种作用是许多病毒疫苗失败的主要原因,例如呼吸道合胞病毒(RSV),登革热病毒(DENV),人类免疫缺陷病毒(HIV),埃博拉病毒(EBOV)等。其他冠状病毒也有报道包括SARS病毒。因此,对ADE效应是否是新皇冠疫苗安全性的重要考虑。令人欣慰的是,尚未收到有关临床试验中候选疫苗的ADE效果的报告。
在新的冠状病毒全球传播的背景下,这一流行病影响了人类社会赖以生存和发展的政治,经济和文化交流,并使我们对病毒,健康和自由的认识焕然一新。目前,中国已有效控制了这种流行病是通过强有力的隔离,起诉和侦查来实现的,但是来自外国国防进口的压力却是巨大的。新型冠状病毒疫苗的早期开发是创造有效的牛群免疫力以恢复正常生活和国际交流的关键。对新型冠状病毒疫苗的原理和预防措施的科学理解是正确评估疫苗,使用疫苗并制定相关准则的要点。(武汉大学病毒学国家重点实验室研究员严欢)
资料来源:中国代理物流的微信官方报告
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